Основные аспекты иммунопатогенеза атопического дерматита у детей

Введение

За последние десятилетия резко возросла заболеваемость кожными болезнями среди детского населения. Первые признаки заболевания могут наблюдаться уже в течение первых нескольких месяцев жизни, и почти у 60% пациентов заболевание проявляется к первому году жизни. Остальная треть детей заболевает в возрасте от года до 5 лет [1]. Возникновение АтД у детей обусловлено комплексным взаимодействием многочисленных различных факторов, одними из которых являются: окружающая среда, генетическая предрасположенность к атопии, дефект эпидермального барьера, продукция цитокинов и многие другие. АтД кожи обычно возникает у детей с наследственной склонностью к развитию аллергических реакций. Доказано, что риск развития АтД у детей составляет 75–80% при наличии гиперчувствительности у обоих родителей и 40–50% при атопии у одного из родителей [2]. С кожными заболеваниями приходится сталкиваться врачам всех клинических специальностей. Необходимо учитывать, что кожные проявления нередко служат отражением нарушения работы внутренних органов, центральной нервной, эндокринной, иммунной систем, нарушений адаптационных механизмов организма [3]. АтД — мультифакторное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения [4]. К более частому развитию АтД у детей приводит гипоксия плода, перенесенная во внутриутробный период или во время родов [5]. В первые месяцы жизни ребенка симптомы АтД могут быть вызваны пищевой аллергией и частыми инфекционно-вирусными заболеваниями. АтД чаще возникает у детей с гастритом, энтероколитом, дисбактериозом, гельминтозами [6].

АтД — одно из наиболее распространенных заболеваний (от 20% до 40% в структуре кожных заболеваний), встречающееся во всех странах, у лиц обоих полов. Заболеваемость АтД за последние 16 лет возросла в 2,1 раза [7]. Распространенность АтД среди детского населения составляет до 20%, среди взрослого населения — 1–3%. Согласно данным Федерального статистического наблюдения, в 2014 году в Российской Федерации заболеваемость АтД составила 230,2 случая на 100 000 населения, а распространенность — 443,3 случая на 100 000 всего населения. Среди детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость АтД составила 983,5 случая на 100 000 соответствующего населения, а распространенность — 1709,7 случая на 100 000 всего населения. Заболеваемость АтД среди детей в возрасте от 15 до 17 лет в Российской Федерации составила 466,6 случая на 100 000 соответствующего населения, распространенность — 1148,3 случая на 100 000 соответствующего населения.

АтД развивается у 80% детей, оба родителя которых страдают этим заболеванием, и более чем у 50% детей, когда болен только один родитель, при этом риск развития заболевания увеличивается в 1,5 раза, если больна мать [8]. У 20–43% детей с АтД в последующем развивается бронхиальная астма и вдвое чаще — аллергический ринит [9].

Такой высокий уровень заболеваемости, дебют в раннем детском возрасте, зачастую непрерывно рецидивирующее течение патологического процесса, тенденция к увеличению устойчивых к традиционной терапии форм заболевания придают вопросам детализации патогенеза АтД особую актуальность. Патогенез АтД не выяснен до конца, предположительно, инициаторами воспалительного каскада являются несколько факторов [10].

Основная часть

На фоне нейроэндокринных расстройств, при патологическом состоянии калликреин-кининовой системы, нарушении продукции и механизма катехоламинов, изменении функции и синтеза защитных антител особенно изменяется функция Т-супрессоров. Эти клетки, регулируя функцию В-лимфоцитов, ингибируют гиперпродукцию IgE. Основную часть IgE составляют реагины (IgE-АТ), которым отводится ведущая роль в развитии АтД. Одновременное изменение активности Т- и В-лимфоцитов у больных АтД трактуется как изменение гомеостатического контроля на нескольких уровнях саморегуляции — молекулярном, клеточном, центральном [11].

По мнению Р.М. Хаитова, патогенез АтД многокомпонентный, хотя главную роль в развитии заболевания играют иммунные нарушения. В основе лежит хроническое аллергическое воспаление кожи. Пусковой механизм иммунного ответа при АтД — взаимодействие аллергенов с IgE-антителами на поверхности тучных клеток и базофилов. Помимо пищевых и аэроаллергенов, среди которых наибольшее значение имеют клещи домашней пыли, IgE-ответ могут инициировать суперантигены Staphylococcus aureus, а также грибы Malassezia и Candida spp. и аутоантигены. Ведущий иммунопатологический механизм развития атопического дерматита состоит в двухфазном изменении соотношения лимфоцитов T_h1/T_h2. В острую фазу происходит активация T_h2-клеток, приводящая к образованию большого количества IgE-антител. Хроническая фаза заболевания характеризуется преобладанием T_h1-ответа. Важную роль в развитии АтД отводят дефекту врожденного иммунного ответа, в частности нарушению функции эпидермального барьера, синтеза противомикробных пептидов, а также миграции нейтрофилов. В развитии хронического воспаления принимает участие IgE-аутореактивность, т.е. IgE-ответ против белков собственных тканей [12].

В соответствии с мнением ученых M. Boguniewicz и D.Y.M. Leung с соавт. (2011) — воспаление кожи при АтД сопровождается локальной экспрессией провоспалительных цитокинов и хемокинов. Такие цитокины, как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-1 (IL-1) из резидентных клеток (кератиноцитов, тучных клеток, дендритных клеток), связывают рецепторы на сосудистом эндотелии и активируют клеточные сигнальные пути, что приводит к индукции молекул адгезии клеток сосудистого эндотелия. Эти явления инициируют процесс связывания, активации, адгезии к сосудистому эндотелию, за которым следует экстравазация воспалительных клеток в кожу. После инфильтрации воспалительных клеток в кожу, они реагируют на хемотаксические градиенты, которые поступают из участков травмы или инфекции [13].

Дендритные клетки являются связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунитетом: они осуществляют индукцию и регуляцию адаптивного иммунитета против микробных антигенов, обеспечивают активацию CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток в процессе иммунного ответа. Выделяют три линии дендритных клеток: миелоидные, плазмоцитоидные клетки и клетки Лангерганса. По своей функциональной направленности миелоидные дендритные клетки сходны с макрофагами. Предшественниками дендритных клеток являются моноциты. Созревание дендритных клеток индуцируется взаимодействием на их поверхности Toll-рецепторов с микробными лигандами. Миелоидные дендритные клетки способны эффективно презентировать антиген и повышать синтез IL-12, вызывающего преобладание T_hl-клеточного ответа [14].

Плазмоцитоидные дендритные клетки продуцируют интерферон-α (IFN-α). Эти клетки снижают продукцию IL-1 и способствуют развитию T_h2-иммунного ответа.

Клетки Лангерганса составляют 2–4% от всех эпидермальных клеток, они поглощают проникшие через кожу аллергены и инициируют развитие АтД. На их мембранах обнаруживаются высокоаффинные и низкоаффинные рецепторы для IgE. После проникновения аллергенов через кожу происходит связывание их со специфическими IgE-рецепторами клеток Лангерганса, что приводит к активации этих клеток, при этом активация их сопровождается последующей эпикутанной сенсибилизацией.

Кератиноциты способны синтезировать и секретировать различные соединения, участвующие в реализации иммунного ответа. При воздействии аллергена эти клетки продуцируют IL-1α, IL-lβ, IL-10, IL-12, IFN-γ, фактор некроза опухоли-α (TNF-α), нейропептиды, простагландин E₂ и D₂ (PGE₂ и PGD₂). Кератиноциты могут осуществлять презентацию антигена Т-лимфоцитам [15].

Дендритные клетки, клетки Лангерганса являются основными антигенпре-зентирующими клетками. Макрофаги и тучные клетки также обладают антигенпрезентирующей активностью. На поверхности дендритных клеток, макрофагов и тучных клеток происходит образование рецепторов и среди них — таких, как Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), лептины типа С, Nod-подобные рецепторы (Nod-like receptor, NLR), пептидогликан распознающие протеины, а также молекулы адгезии. Взаимодействие иммуноглобулинов с соответствующими рецепторами вызывает активацию клеток и последующий синтез цитокинов. Под воздействием цитокинов, активированных дендритных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов стромальные клетки приобретают способность вызывать эндоцитоз патогенов, экспрессию системы тканевой совместимости человека (HLA, Human Leukocyte Antigens) и семейства CD1, осуществлять антигенпрезентирующие функции и продукцию цитокинов и хемокинов [16].

Факторы адаптивного врожденного иммунитета кожи осуществляют иммунный ответ преимущественно за счет Т-лимфоцитов. Иммунорегуляторный индекс, выявляемый в коже, ниже уровня такового в системном кровотоке, что связано с повышением содержания CD8⁺ Т-лимфоцитов. Выявляется и более низкое содержание в коже (менее 50%) регуляторных Т-лимфоцитов. Большинство периваскулярных Т-лимфоцитов выявляется в активированном состоянии, о чем свидетельствует высокая экспрессия HLA-DR и рецепторов к IL-2, что, в свою очередь, косвенно свидетельствует о постоянной готовности иммунных клеток кожи к специфическому ответу на антиген. Т-лимфоциты несут на своей поверхности кожный лимфоцитарный антиген (CLA), наличие которого обеспечивает быстрое перемещение этих клеток в кожу после экспозиции с чужеродным антигеном [17].

При остром АтД наблюдается выработка цитокинов Т-хелперов типа 2 (T_h2), а именно -4 и IL-13, которые опосредуют переключение изотипа иммуноглобулина на синтез IgE и стимулируют экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках. В отличие от этого, IL-5 участвует в развитии и выживании эозинофилов и преобладает при хроническом АтД. Важная роль, которую цитокины T_h2 играют в воспалительном ответе кожи, подтверждается тем фактом, что у трансгенных мышей с врожденной избыточной экспрессией IL-4 развиваются воспалительные зудящие кожные очаги, напоминающие АтД, что подтверждает критическую роль при этом заболевании локальной экспрессии в коже цитокинов T_h2. В сенсибилизированной к аллергену коже мышей с дефицитом IL-5 эозинофилы не определяются, а ее толщина уменьшена. В то же время кожа мышей с дефицитом IL-4 имеет нормальную толщину кожных слоев, но количество эозинофилов в ней снижено [18]. Сообщается, что повышенное производство при АтД колониестимулирующего фактора гранулоцитов и моноцитов тормозит апоптоз моноцитов, способствуя, таким образом, персистированию АтД. Поддержанию хронического АтД способствует также выработка T_h1-подобных цитокинов IL-12 и IL-18 и еще нескольких, связанных с ремоделированием цитокинов, в том числе IL-11 и трансформирующего фактора роста В1 [19].

Кожный хемокин, привлекающий Т-клетки (лиганд 27 хемокина СС (CCL27)), максимально активен при АтД и привлекает в кожу преимущественно Т-клетки хоумингового рецептора 10+ (CCR10+) хемокина СС кожного лимфоидного антигена (CLA+). CCR4 экспрессирован на хоуминговых Т-клетках кожи CLA+ и может также связывать CCL17 на сосудистом эндотелии кожных венул. Избирательное привлечение клеток T_h2, экспрессирующих CCR4, опосредуется выделяемым макрофагами хемокином и регулируется активацией цитокина тимуса, причем содержание и того и другого при АтД повышено. Тяжесть заболевания связана с объемом ткани тимуса и уровнями активируемого цитокина. Кроме того, цитокины — такие, как фракталкин, индуцируемые интерфероном-гамма, белок-10 и монокин, — интенсивно стимулируются в кератиноцитах, что приводит к миграции клеток T_h1 в эпидермис, в частности при хроническом АтД. Усиленная экспрессия хемокинов СС, белка-4-хемоаттрактанта макрофагов и RANTES (хемокин, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками и регулируемый процессами активации) способствует инфильтрации макрофагов, эозинофилов и Т-клеток, как в острые, так и в хронические кожные очаги АтД [20].

Проникающие через эпидермис чужеродные антигены захватываются дендритными клетками, в том числе клетками Лангерганса эпидермиса, которые мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, представляют антигены и под влиянием синтезируемого эпидермиоцитами TSLP (тимический стромальный лимфопоэтин) синтезируют цитокины, направляющие дифференцировку CD4⁺ T-лимфоцитов в сторону T_h2. В острой стадии АтД в коже больных присутствуют главным образом T_h2, синтезирующие IL-4, IL-13, IL-31, и T_h22, синтезирующие IL-22, и в меньшей степени T_h17. IL-4 и IL-13 вызывают переключение синтеза IgM на IgE-классы антител В-лимфоцитами, дополнительно стимулируют активацию T_h2. IL-31 индуцирует продукцию хемокинов CCL1, CCL17, CCL22, привлекающих в кожу новые клетки и способствующих дальнейшему развитию аллергического воспаления [21]. При длительно текущем АтД поддержание хронического кожного воспаления связано с цитокинами не только T_h2, но и синтезируемыми практически всеми клонами Т-хелперов, а также врожденными лимфоидными источниками IL-5 и IL-13 [22]. В этот период в коже повышены также уровни IL-8, IL-12, IL-17, IL-22, ИНФ-γ, IL-3 и GM-CSF (колониестимулирующий фактор для гранулоцитов и моноцитов) [23].

Повышение уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови является важным диагностическим критерием атопической гиперчувствительности и позволяет установить патогенетический вариант АтД. Выделяют IgE-опосредованный (extrinsic) тип АтД и внутренний (intrinsic) тип АтД, обусловленный Т-клеточными реакциями и не связанный с продукцией IgЕ, обозначаемый как не-IgЕ-опосредованный АтД [24].

IgЕ-опосредованный АтД характеризуется активацией CD3⁺CD4⁺ лимфоцитов, увеличением продукции IL-4 и повышением синтеза общего и специфических IgЕ-антител. У детей старшего возраста развитие IgЕ-опосредованного АтД происходит при участии NK-клеток (CD16⁺CD25⁺ лимфоцитов), принимающих участие в регуляции синтеза IgЕ, в то время как у детей с не-IgЕ-опосредованным АтД обнаруживают высокое содержание IFN-γ и TNF-α в сыворотке крови, нормальные уровни общего IgЕ и отсутствие в ней специфических IgЕ [25].

Фиксация на поверхности клеток Лангерганса аллерген-специфических IgЕ и последующее взаимодействие их с причинно-значимыми аллергенами вызывает активацию этих клеток, повышает синтез ими провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α), пролиферацию CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов.

Вызываемая воздействием экзогенных аллергенов активация Т-лимфоцитов приводит к увеличению количества расположенных в дерме Т-клеток, несущих кожный лимфоцитарный антиген и повышающих уровень сывороточных Е-селектинов. CLA экспрессируется на Т_h1-клетках в ходе дифференцировки и может быть индуцирован на Т_h2-лимфоцитах бактериальными суперантигенами и IL-12 [26].

Гиперпродукция IgЕ и выраженность эозинофилии при АтД ассоциируется с экспрессией Т_h2 типа цитокинов. Т_h2-лимфоциты секретируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, активирующие В-лимфоциты, в то время как Т_h1-лимфоциты продуцируют IL-2, IFN-γ и TNF-α. На формирование Т_h2-фенотипа стимулирующее влияние оказывает IL-12, синтезируемый клетками Лангерганса, кератиноцитами и эозинофилами. IL-4 и IL-10, синтезируемые Т_h2-лимфоцитами, а также PGE₂ ингибируют продукцию IFN-γ, что тормозит развитие Т_h1-фенотипа. Указанные изменения приводят к превалированию Т_h2-фенотипа и увеличению продукции IgЕ В-лимфоцитами [27].

Эозинофилы участвуют в развитии как IgЕ-опосредованного, так и не-IgЕ-опосредованного АтД, они принимают участие в развитии поздней фазы аллергического ответа и в поддержании аллергического воспаления. У пациентов с АтД часто выявляется эозинофилия периферической крови с высоким уровнем эозинофильного катионного протеина (ЕСР). Т-лимфоциты посредством продукции IL-3, IL-5 и GM-CSF обладают способностью активировать эозинофилы. Клетки Лангерганса и тучные клетки через IL-1, IL-5 и GM-CSF способствуют проникновению эозинофилов в очаг воспаления. Эозинофилы обладают цитотоксическим действием, что может быть одной из причин более тяжелого течения АтД [28].

У детей, склонных к атопии, сразу после рождения не наблюдается усиление продукции цитокинов T_h2, однако в дальнейшем от момента рождения к 1–2 годам, происходит активация их синтеза, и такое повышение служит ранним прогностическим фактором развития клинических симптомов атопии 2–6 лет. С другой стороны, аллерген-специфическая продукция IFN-γ Т-лимфоцитами снижена у детей с атопией, и сниженные уровни IFN-γ у детей 3-месячного возраста ассоциированы с более высокой частотой клинических проявлений атопии в годовалом возрасте. Дети с генетической предрасположенностью к аллергии более низкие уровни продукции IFN-γ по сравнению с детьми из семей, где никто из родственников не болел аллергическими заболеваниями. Обнаружение IFN-γ в пуповинной крови во время родов связано с низким уровнем развития атопии при наблюдении за этими детьми вплоть до 6-летнего возраста [29, 30, 31].

Пациенты с АтД, у которых с детства развивается аллергическая реакция на пищевые продукты, при рождении имеют своеобразный провоспалительный статус, характеризующийся снижением количества Т_reg-лимфоцитов периферической крови и увеличением числа моноцитов, синтезирующих при стимуляции повышенные уровни провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, ФНО (фактор некроза опухоли). Культивирование Т_reg-лимфоцитов этих детей в присутствии аутологичных моноцитов либо комбинаций цитокинов, но в отсутствие IL-2 приводило к уменьшению уровня экспрессии специфического транскрипционного фактора FoxP3 и дифференцировке Т_reg в направлении Т_h2, синтезирующих IL-4. Данный эффект не наблюдался у детей, не имевших аллергии [32].

Выводы:

– АтД — это распространенное и рецидивирующее кожное заболевание, которое характеризуется дисфункцией кожного барьера, воспалением и хроническим зудом.

– Высокий уровень заболеваемости, дебют в раннем детском возрасте, зачастую непрерывно рецидивирующее течение патологического процесса, тенденция к увеличению устойчивых к традиционной терапии форм заболевания придают вопросам детализации патогенеза АтД особую актуальность.

– Приведенные в статье факты убеждают, что особенности иммунного реагирования, приводящие к состоянию аллергической настроенности, передаются по наследству и служат основой для развития аллергии.

– В патогенезе АтД важную роль играет наследственная детерминированность, приводящая к нарушению состояния кожного барьера, дефектам иммунной системы, гиперчувствительности к аллергенам и неспецифическим раздражителям, колонизации патогенными микроорганизмами, а также дисбалансу вегетативной нервной системы с повышением продукции медиаторов воспаления.