Клинико-иммунологические особенности атопического дерматита у детей

Введение

«Атопический марш» (АМ), впервые описанный A. F. Coca и R. A. Cooke в 1923 году [1], отражает некоторые особенности естественного развития атопического процесса. Известно, что наиболее частой формой хронической патологии у детей первых лет жизни является атопический дерматит (АтД), поражая до 15–20% дошкольников [2]. Дебютируя в раннем возрасте (у значительной части пациентов — на первом году жизни), АтД преимущественно связан с пищевой сенсибилизацией, которая у многих детей в течение последующих нескольких лет может терять клиническую значимость. Несколько позже у части больных присоединяется сенсибилизация к ингаляционным аллергенам с высокой вероятностью развития респираторной аллергии (аллергического ринита (АР) и (или) бронхиальной астмы (БА)).

Одной из актуальных задач клинической медицины является поиск информативных биомаркеров изучаемой патологии, являющихся индикатором нормального состояния или патологического процесса, а также способных быть предиктором желательного или нежелательного исхода заболевания или позволяющих мониторировать терапевтический эффект [3]. Известно, что ключевыми цитокинами при IgE-опосредованной патологии являются интерферон-гамма (ИФНg) и интерлейкина-4 (IL-4), в качестве одного из маркеров тяжести АтД изучается сывороточный уровень растворимого рецептора к IL-2 (sIL-2R) [4, 5].

Целью настоящего исследования явилось изучение продукции маркеров аллергического воспаления в зависимости от характера течения АтД у детей.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в дизайне когортного поперечного исследования, в которое включены 94 ребенка, обратившиеся в ГУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2» города Волгограда. Критерии включения: возраст 3 года, наличие АтД (диагноз установлен в соответствии с «Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению атопического дерматита, 2020 год»). Критерии исключения: хронические воспалительные заболевания в анамнезе; острые воспалительные заболевания менее 1 месяца до начала исследования; вакцинация и (или) использование иммуномодуляторов в течение 3 месяцев до включения в исследование. На все исследования получено информированное согласие родителей (законных представителей) детей.

Диагностика и объем обследований проводились в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями [6, 7]. Всем пациентам была проведена оценка состояния кожи (индекс SCORAD). Дополнительно методом иммуноферментного анализа определяли сывороточный уровень общего и специфических IgE, ИФНγ, IL-4 («Вектор-Бест», Россия), sIL-2R (25 детей с АтД, 25 детей с АтД с АР) («R&D», США).

Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ STATISTICA 10.0. При параметрическом распределении количественного признака характеристика показателя представлена в виде среднеарифметического значения со среднеквадратическим отклонением (M ± σ), для определения достоверности различий величин использовали t-критерий Стьюдента. При непараметрическом распределении количественного признака характеристика показателя представлена в виде медианного значения с интерквартильным размахом (Me [Q1; Q3]). Сравнение величин при непараметрическом распределении проводили с помощью критерия Kruskall — Wallis; достоверность различия частот определяли с помощью точного критерия Фишера или χ² Пирсона в зависимости от численности выборки. Различия показателей считали достоверными при уровне значимости p < 0,05.

Результаты исследования

В ходе настоящего исследования были дети 3-летнего возраста с АтД, впервые обратившихся к врачу аллергологу-иммунологу. При первом визите легкое течение АтД было диагностировано у 22,3% (21/94), среднетяжелое у 77,7% (73/94) детей. Среднее значение индекса SCORAD составило 30,5 ± 8,77 баллов. Клинико-лабораторное обследование показало, что в 34,0% (32/94) случаев АтД сочетался с АР, при этом распространенность АР в группах с легким и среднетяжелым течением АтД была сопоставимой (19,0% (4/21) vs 38,4% (28/73), р = 0,081).

Отягощенность семейного анамнеза по аллергопатологии была сопоставимой между группами и составила 88,7% (55/62) у детей с АтД и 87,5% (28/32) в группе пациентов с АтД и АР (р = 0,5522), соответственно. У 50% (47/94) в анамнезе зарегистрированы ОРВИ-индуцированные эпизоды бронхообструкции, в том числе чаще у детей с сопутствующим АР (68,8% (22/32) vs 30,6% (19/62), р = 0,0003).

При оценке состояния кожи оказалось, что у детей, имеющих дерматологические проявления, индекс SCORAD был выше, чем при сочетанной патологии (соответственно, 32,3 ± 9,17 vs 22,2 ± 2,29, p < 0,05).

Пищевая сенсибилизация у детей обеих групп была доминирующей и не различалась между группами (90,6% (58/62) и 93,8% (30/32), р = 0,4637, соответственно при АтД и коморбидной патологии), однако у детей с сочетанием АР и АтД почти во всех случаях пищевая сенсибилизация сочеталась с респираторной (90,6% (29/32)), в то время как при монопатологии АтД встречалась только в половине случаев (43,8% (28/62)) (табл. 1).

Из числа пищевых аллергенов, к которым наиболее часто выявлялась сенсибилизация, были белки коровьего молока, рис, пшеница, куриное мясо, а из числа ингаляционных аллергенов — домашняя пыль, клещ домашней пыли, шерсть кошки, плесневые грибы, что согласуется с существующими представлениями об этиопатогенезе АтД. У 90,6% (29/32) пациентов с АР сенсибилизация к круглогодичным ингаляционным аллергенам сочеталась с пищевой, а у детей с монопатологией в 2 случаях оказалась значимой к Candida albicans.

Уровень общего IgE в сыворотке крови при коморбидности АтД и АР (95,2% (59/62)) превышал возрастную норму и составил Ме 123 [67–156] МЕ/мл, тогда как у детей с изолированным кожным синдромом (87,5% (28/32)) показатель был ниже Ме 53 [5–108] МЕ/мл (р < 0,001).

Данные о продукции цитокинов свидетельствуют о том, что более высокий уровень IgE в группе детей с АтД и АР, вероятно, связан с увеличением продукции IL-4, нежели с более низкой продукцией ИНФγ (табл. 2), что согласуется с имеющимися представлениями о более выраженном T2-фенотипом иммунного ответа.

Так, средний уровень IL-4, являющийся одним из основных регуляторных цитокинов и промотирующий синтез IgE, был выше у детей с АтД и АР, чем у детей с монопатологией (Ме [Q1-Q3] 12,0 [8,7–16,1] пг/мл vs 6,0 [2,2–12,1] пг/мл, р = 0,0399).

Аналогичные изменения касались и sIL-2R. Его уровень также был достоверно выше на фоне АтД и АР, чем у детей без респираторных проявлений ((M ± σ) 112,0 ± 7,13 ЕД/мл vs 125,0 ± 7,3 ЕД/мл) (р < 0,000001).

Другим цитокином, определяющим класс синтезируемых иммуноглобулинов, является ИНФγ, известный как антагонист IL-4 в отношении синтеза IgE. Несмотря на то, что различия в его уровне не были выявлены, медианное значение и Q3 сывороточного уровня ИНФγ у детей при сочетанной патологии АтД и АР также были выше, чем у детей без респираторных проявлений (Ме [Q1-Q3] 2,1 [0–20] МЕ/мл vs 0 [0–12,9] МЕ/мл, р = 0,3365).

Обсуждение результатов

АМ в настоящее время рассматривается как расширение спектра IgE-зависимой патологии на основе общих генетических [8] и средовых предрасполагающих факторов к T_h2-фенотипу иммунного ответа и Т2-типу воспаления [9, 10]. Типичным началом АМ является АтД с последующим присоединением респираторной сенсибилизации и развитием АР и (или) БА [11].

В качестве основных факторов риска АМ у детей в настоящее время рассматриваются: IgE-обусловленная природа АтД, ранний (до 2 лет) дебют заболевания, сохранение симптомов в возрасте старше 3 лет, персистирующее течение [12, 13].

Биомаркеры аллергического воспаления, использованные в настоящем исследовании, свидетельствуют о том, что дети с сочетанной патологией имеют более выраженный атопический фенотип, что подтверждается более высоким уровнем общего IgE и IL-4.

sIL-2R является ранним активационным маркером Т-лимфоцитов, который в настоящее время изучается в качестве показателя активности воспаления. sIL-2R представляет фрагмент рецептора для IL-2, который отщепляется с клеточной мембраны Т-лимфоцитов и макрофагов при активации иммунной системы, в том числе при иммунопатологических процессах [5]. Роль sIL-2R в развитии аллергического воспаления до конца не ясна. Можно предположить, что индукция Т_reg-лимфоцитов, требующая участия IL-2, может быть нарушена при недостаточной рецепции цитокина вследствие избыточного «смывания» рецептора с клеточной поверхности Т-лимфоцитов, что, в свою очередь, будет вести к нарушению формирования иммунологической толерантности и эскалации аллергического воспаления [14, 15]. Ранее нами была продемонстрирована возможность использования динамики данного биомаркера на ранних этапах аллерген-специфической иммунотерапии у детей с АР для прогноза эффективности лечения [16]. В других работах показано, что его высокие значения показателя ассоциируются с более тяжелым течением аутоиммунных и онкогематологических заболеваний, а у детей с АтД — с повышенным риском развития БА к школьному возрасту [17, 18]. В настоящем исследовании мы не имели возможности интерпретировать значения sIL-2R у пациентов с монопатологией АтД вследствие отсутствия популяционных норм для него, однако более высокие значения сывороточного уровня sIL-2R регистрировались у детей с коморбидной патологией, что свидетельствует, вероятно, о значительной интенсивности аллергического воспаления у них, несмотря на меньшую выраженность кожного синдрома.

Заключение

Сочетание АтД с АР у детей 3-летнего возраста характеризуется меньшей выраженностью кожного синдрома по сравнению с монопатологией АтД, однако большей частотой сенсибилизации к ингалируемым аллергенам. АМ ассоциируется с более выраженным T_h2-фенотипом иммунного ответа, а также более высокой продукцией маркеров ранней активации Т-лимфоцитов. У детей с АтД бронхообструктивные эпизоды в анамнезе увеличивают вероятность развития АР более чем в 2 раза.

1. Cohen S, Dworetzky M, Frick OL. Coca and Cooke on the classification of hypersensitiveness. J Allergy Clin Immunol. 2003 Jan; 111 (1): 205–210. doi: 10.1067/mai.2003.106.

2. Yaneva M, Darlenski R. The link between atopic dermatitis and asthma- immunological imbalance and beyond. Asthma Research and Practice. 2021 Dec 15; 7 (1): 16. doi:10.1186/s40733-021-00082-0.

3. WHO International Programme on Chemical Safety Biomarkers in Risk Assessment: Validity and Validation. 2001. Available online: http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc222.htm (accessed on 20 June 2022).

4. Thijs J, Krastev T, Weidinger S, Buckens CF, De Bruin-Weller M, Bruijnzeel-Koomen C, Flohr C, Hijnen D. Biomarkers for atopic dermatitis: A systematic review and meta-analysis. Allergy Clin Immunol. 2015 Oct; 15 (5): 453–460. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000198.

5. Mastraftsi S, Vrioni G, Bakakis M, Nicolaidou E, Rigopoulos D, Stratigos AJ, Gregoriou S. Atopic Dermatitis: Striving for Reliable Biomarkers. J. Clin. Med. 2022 Aug 9;11(16):4639. doi: 10.3390/jcm11164639.

6. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению атопического дерматита. — М.: Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2020. — 81 с. [Federal’nye klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniyu atopicheskogo dermatita. — M.: Rossijskaya associaciya allergologov i klinicheskih immunologov, 2020. — 81 s. (In Russ.)]

7. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита. — М.: Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, 2020. — 56 с. [Federal’nye klinicheskie rekomendacii po diagnostike i lecheniyu allergicheskogo rinita. — M.: Rossijskaya associaciya allergologov i klinicheskih immunologov, 2020. — 56 s. (In Russ.).]

8. Alduraywish SA, Lodge CJ, Campbell B, et al. The march from early life food sensitization to allergic disease: a systematic review and meta-analyses of birth cohort studies. Allergy. 2016; 71: 77–89. 2016 Jan; 71 (1): 77–89. doi: 10.1111/all.12784. Epub 2015 Nov 4.

9. Житниковская АЛ, Лепешкова ТС. Особенности сенсибилизации детей с атопическим дерматитом. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2022; 1: 34–35. https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-1-34-35. [Zhitnikovskaya АL, Lepeshkova TS. Osobennosti sensibilizacii detej s atopicheskim dermatitom. Allergologiya i immunologiya v pediatrii. 2022; 1: 34–35. https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-1-34-35. (In Russ.)].

10. Hill DA, Spergel JM. The atopic march: Critical evidence and clinical relevance. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 Feb; 120 (2): 131–137. doi: 10.1016/j.anai.2017.10.037.

11. Намазова-Баранова ЛС, Сновская МА, Митюшин ИЛ, Кожевникова ОВ, Батырова АС. Особенности диагностики аллергии у детей. Вестник РАМН. 2017; 72 (1): 33–41. doi 10.15690/vramn799. [Namazova-Baranova LS, Snovskaya MA, Mityushin IL, Kozhevnikova OV, Batyrova AS. Osobennosti diagnostiki allergii u detej. Vestnik RAMN. 2017; 72 (1): 33–41. doi 10.15690/vramn799. (In Russ.)]

12. Гапархоева ЗМ, Селиверстова ЕН, Стройкова ТР, Башкина ОА, Демидова ЛВ. Современные представления о роли генетических предикторов при бронхиальной астме у детей. Астраханский медицинский журнал. 2015; 10 (01): 6–11. [Gaparkhoeva ZM, Seliverstova EN, Stroikova TR, Bashkina OA, Demidova LV. Sovremennye predstavleniya o roli geneticheskih prediktorov pri bronhial’noj astme u detej. Astrahanskij medicinskij zhurnal. 2015; 10 (01): 6–11. (In Russ.)]

13. Aw M, Penn J, Gauvreau GM, Lima H, Sehmi R, Atopic March: Collegium Internationale Allergologicum Update 2020. Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181 (1): 1–10. doi: 10.1159/000502958. Epub 2019 Oct 8.

14. Ni Wang, Schoos A-MM, Larsen JM, Brix S, Thysen AH, Rasmussen MA, Stokholm J, Bønnelykke K, Bisgaard H, Chawes BL. Reduced IL-2 response from peripheral blood mononuclear cells exposed to bacteria at 6 months of age is associated with elevated total-IgE and allergic rhinitis during the first 7 years of life. Bio Medicine. 2019 May; 43: 587–593. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.04.047. Epub 2019 May 2.

15. Utomo BSR, Hatta M, Sirait RH, Pratiwi S, Massi MN. The Role of Cytokine Interleukin-2, Transcription Factor of FoxP3 in the Immunological Regulation of Allergic Rhinitis. International Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery. 2018 Jan 07 (01): 7–19. DOI:10.4236/ijohns.2018.71002.

16. Белан ЭБ, Садчикова ТЛ, Антонов ЮВ. Динамика уровня sIL-2R в сыворотке крови на ранних этапах проведения аллерген-специфической иммунотерапии. Медицинская иммунология. 2009; 11 (4–5): 346–347. [Belan EB, Sadchikova TL, Antonov YuV. Dinamika urovnya sIL-2R v syvorotke krovi na rannih etapah provedeniya allergen-specificheskoj immunoterapii. Medicinskaya immunologiya. 2009; 11 (4–5): 346–347. (In Russ.)]

17. Белан ЭБ. Фармакологическая профилактика бронхиальной астмы у детей: дисс. … доктора медицинских наук: 14.00.25 / Э.Б. Белан. — Волгоград, 2006. — 333 с. [Belan EB. Farmakologicheskaya profilaktika bronhial’noj astmy u detej: diss. … doktora medicinskih nauk: 14.00.25 / E.B. Belan. — Volgograd, 2006. — 333 s. (In Russ.)]

18. Armentia A. Usefulness of Measurement of Soluble Interleukin-2 Receptor (sIL-2R) and Interleukin 6 to Monitor Efficacy of Specific Immunotherapy in Eosinophilic Esophagitis. International Journal of Medical Research & Health Sciences. 2021; 10 (2): 173–179. ISSN No: 2319-5886.

Belan EB, Chueva MA, Sadchicova TL. Clinical and immunological features of the atopic dermatitis in children. Allergology and Immunology in Pediatrics. 2022; 4: 36–41. (In Russ.) https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-4-36-41