Модель прогнозирования риска развития тяжелого течения бронхиальной астмы у детей

Введение

По оценкам проекта «Международное исследование астмы и аллергии в детском возрасте», распространенность бронхиальной астмы (БА) у детей в возрасте 6–7 лет колеблется от 0,9 до 22,5%, при этом следует отметить, что значительно возросла заболеваемость БА в развивающихся странах [1, 2, 3]. Будучи наиболее распространенным хроническим неинфекционным заболеванием детского возраста, БА не только сопровождается значительными социальными трудностями, но и накладывает значительное финансовое бремя на систему здравоохранения в целом. Оптимизация методов диагностики и профилактики аллергических заболеваний — залог эффективного лечения больных. А прогнозирование их дальнейшего течения позволяет не только предвидеть возможные негативные изменения в организме больного, но и изменить объем терапии, не дожидаясь развития серьезных осложнений. Поэтому изучение влияния различных экзо- и эндогенных факторов на течение заболевания, а также разработка программ их прогнозирования представляет большой научный и практический интерес.

Материалы и методы

В рамках данной работы проведено одномоментное исследование анамнестических, клинических, лабораторных данных, а также результатов функциональных методов исследования 213 детей, страдающих БА различной степени тяжести. Верификация диагноза БА осуществлялась в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [4]. Критерии включения больных БА в исследование: девочки и мальчики в возрасте от 1 месяца до 18 лет с установленным диагнозом БА, наличие подписанного пациентом (в возрасте старше 15 лет) или родителями (для детей младше 15 лет) информированного согласия на проведение исследования, частота и выраженность симптомов бронхообструкции, степень ограничения физической активности, а также показатели вариабельности ПСВ (пиковой скорости выдоха) и ОФВ₁, соответствующие определенной степени тяжести БА [4]. Критерии исключения больных из исследования: отсутствие информированного согласия, наличие сопутствующей хронической бронхолегочной патологии, крайне тяжелое состояние больного, требующее проведения реанимационных мероприятий, отказ от проведения необходимых лечебных и диагностических мероприятий.

Для построения моделей прогнозирования высокой степени тяжести аллергических заболеваний использовался ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic curve) с построением кривых и определением площади под ROC кривой (AUC). Cпособность диагностического метода распознавать наличие или отсутствие какого-либо состояния (болезни, осложнения, прогрессирующего либо тяжелого течения, неконтролируемого течения) оценивали по величине AUC и статистической значимости отличия ROC-кривой от диагональной опорной линии. Соответствие между величиной AUC и информативностью теста оценивали следующим образом: при величине AUC равной 1,0–0,9 способность диагностического теста распознавать наличие или отсутствие состояния оценивалась как отличная, при 0,8–0,9 — хорошая, при 0,7–0,8 — удовлетворительная, при 0,6–0,7 — посредственная, при 0,5–0,6 — неудовлетворительная и при < 0,5 — абсурдная («вредная»).

Результаты

Проведенный анализ показал, что легкое течение заболевания отмечалось у 85,0%, среднетяжелое — у 10,3%, тяжелое — 4,7%. Среди обследованных пациентов преобладали лица мужского пола (76,1%), тогда как девочек было 51 (23,9%) (p < 0,001). Средний возраст манифестации заболевания составил 6,0 ± 3,5 года. В структуре сопутствующей патологии у детей данной группы преобладал аллергический ринит (его проявления были отмечены у 86,4% больных), на втором месте — крапивница — у 16,9%, острый ринофарингит зарегистрирован у 4,7%, искривление носовой перегородки — у 3,3%, одинаково часто встречался двусторонний евстахеит, гиперплазия лимфоглоточного кольца и нарушения пуринового обмена — 2,3%. Только 13 пациентов (6,1%) не имели сопутствующей патологии. Однако стоит отметить, что влияния сопутствующей патологии на тяжесть течения БА у обследованных больных выявлено не было (р > 0,05). Большинство больных БА получали препараты базисной терапии — 67,1%. Анализ анамнестических данных показал, что более чем у половины обследованных пациентов приступы бронхообструкции отмечались в ночное время (68,1%), в течение дня данные эпизоды наблюдались в 31,9% случаев. Нами установлено преобладание бытовой (34,7%) и пыльцевой (44,2%) сенсибилизации у пациентов с ночными приступами удушья, в то время как при обострениях в дневное время такой взаимосвязи выявить не удалось. При этом необходимо отметить, что наиболее частыми триггерами у пациентов с дневными приступами являлись пыльцевые (67,1%) и бытовые (48,4%) аллергены, на третьем месте — пищевые аллергены (38,5%), несколько реже бронхоспазм у больных развивался после контакта с домашними животными (33,3%). Аллергическая реакция на лекарственные препараты отмечалась в 17,4% случаев, чаще всего на антибиотики пенициллинового ряда и жаропонижающие (ибупрофен). Подробный опрос детей и родителей установил, что в 70,9% случаев больные проживают в квартирах, а 29,1% — в частных домах. Различий между спектрами сенсибилизации в зависимости от типа жилища установлено не было (р > 0,05).

Подробный анализ экзогенных факторов, способствующих обострению заболевания и персистенции симптоматики, установил, что у 42,7% детей приступ БА развивается после физической нагрузки или перемены погоды (при повышении влажности окружающего воздуха) (39,0%). Особую роль в развитии обострения заболевания опрошенные пациенты уделяют эмоциональным нагрузкам: эмоциональный стресс явился пусковым фактором в 33,3% случаев. Средняя частота ОРВИ у обследованных нами детей составила 3,6 ± 2,7 эпизода в год. При этом к группе часто болеющих могут быть отнесены лишь 16,4% больных, что дает нам основание еще раз подчеркнуть значение вирусной инфекции как триггерного фактора у детей с атопией.

Принимая во внимание тот факт, что БА является заболеванием, в этиологии которого сочетаются как воздействие экзогенных, так и эндогенных факторов (при этом особое внимание следует уделить генетическим аспектам), нами проведен подробный анализ родословных обследованных детей. Отягощенная наследственность по аллергическим заболеваниям выявлена у 126 (59,2%) пациентов. Этот факт может быть объяснен тем, что генетическая составляющая заболевания в данном случае обеспечивается совокупным патологическим действием различных групп генов, которые наследует ребенок. Подтверждением этому является то, что у сибсов частота встречаемости проявлений атопии также достаточно высока — 46 (41,8%) из 110 обследованных. При этом респираторные проявления аллергии были зарегистрированы у 104 родственников обследованных пациентов (48,8%), тогда как кожные — у 25 человек (11,7%). Однако для более глубокого понимания роли данных факторов в патогенезе БА необходимо проведение генетических исследований в сопоставлении с данными о семейном аллергоанамнезе.

Обследование когорты больных бронхиальной астмой позволило выявить наиболее значимые факторы, предрасполагающие к более тяжелому течению заболевания, и разработать на основе комбинации различных параметров программы прогнозирования риска тяжелого течения заболевания.

Методом логистической регрессии был проведен статистический анализ клинико-лабораторных параметров, позволивший выявить ряд факторов, повышающих вероятность развития более тяжелого течения БА у детей. В данный анализ были включены такие параметры, как возраст, пол, масса, рост, индекс массы тела, возраст манифестации заболевания, степень дыхательной недостаточности, частота использования бронхолитиков, вид базисной терапии и ее продолжительность, показатели пикфлоуметрии, показатели общего IgE, количество детей в семье, отягощенный аллергоанамнез (по материнской, отцовской и обеим линиям родства), частота ОРВИ, продолжительность заболевания, наличие сопутствующей аллергической патологии (крапивница, пищевая, лекарственная аллергия и др.), наличие связи обострения заболевания с временем года, периодом цветения растений, определенными запахами, переменой погоды, контактом с домашними животными, физической нагрузкой, наиболее частое время возникновения приступов, а также показатели спирограммы (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ₁, индекс Тиффно, MОС 25, МОС 50, МОС 75, ПОС) и общего анализа крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, уровень гемоглобина, скорость оседания эритроцитов).

Прежде чем перейти к анализу среди обследованных нами больных были выделены две группы, ранжированные в зависимости от тяжести течения заболевания. В первую группу (с рангом 1) вошли дети, имеющие тяжелое и среднетяжелое течение заболевания (32 ребенка, 15,0%), во вторую группу (с рангом 0) пациенты с легкими проявлениями БА (181 человек, 85,0%). Проведенный анализ установил наличие нелинейной связи между риском более тяжелого течения БА и целым комплексом клинико-функциональных показателей (табл. 1).

Обращает на себя внимание выраженная зависимость тяжести течения БА от таких факторов, как связь обострений заболевания с физической нагрузкой (OR = 1,896; р = 0,001) и переменой погоды (OR = 8,846; р = 0,003). Эти показатели свидетельствуют о сохраняющейся у больного гиперреактивности бронхов, которая является ведущим патофизиологическим механизмом в развитии БА. Наличие столь высоких положительных значений данных показателей у обследованных детей диктует необходимость более пристального внимания к данным пациентам и изменения тактики ведения этих больных.

Также стоит отметить положительную взаимосвязь между продолжительностью заболевания и вероятностью развития более тяжелого течения заболевания. Это объяснимо с точки зрения патогенеза БА — длительно сохраняющееся хроническое воспаление бронхов приводит к их структурным изменениям (ремоделированию), поэтому чем дольше наблюдаются клинические проявления заболевания, тем больше вероятность его осложнений и снижения эффективности проводимой терапии.

Результаты анализа показали, что увеличение продолжительности заболевания сопровождается значительным повышением риска его тяжелого течения — более чем в 4 раза (OR = 4,20; р = 0,001).

Представленный сравнительный анализ демонстрирует также статистически достоверное значение в развитии тяжелого течения БА таких факторов, как наличие или отсутствие дыхательной недостаточности (ДН), и показателей пиковой скорости выдоха (ПСВ). Следует отметить, что все включенные в данную модель параметры можно определить при первичном сборе анамнеза и осмотре больного, что важно для практического использования данной программы как в условиях стационара, так и поликлиники.

На основании полученных данных было создано математическое уравнение, описывающее зависимость между всем комплексом параметров, представленное на рис. 1.

При этом установлено, что между включенными в данное уравнение факторами отмечается статистически значимая взаимосвязь с риском развития тяжелого течения заболевания (c² = 19,97; р = 0,0028).

Далее методом ROC-анализа была найдена дифференциальная точка разделения для Y, повышающая риск тяжелого течения БА при ее превышении (рис. 2).

При превышении значения Y величины 0,189 риск тяжелого течения БА повышался с диагностической чувствительностью 81,5% и специфичностью 65,7%. Площадь под ROC-кривой составила 0,748 ± 0,057, доверительная вероятность отклонения ROC-кривой от диагональной линии была высокой и составила р < 0,0001 (z = 4,32). По величине площади под ROC-кривой (AUC), соответствующей диапазону 0,7–0,8, способность модели определять риск тяжелого течения БА интерпретировали как удовлетворительную с высокой статистической значимостью.

Данная модель позволяет быстро определить прогноз тяжести течения БА у детей. Для облегчения работы врача нами создана компьютерная программа, позволяющая после внесения данных пациента в течение нескольких секунд автоматически рассчитать значения Y и получить заключение о вероятности развития тяжелого течения заболевания у ребенка, позволяющее вовремя провести коррекцию базисной терапии и профилактировать развитие осложнений в будущем (рис. 1).

Обсуждение

В последнее время активно ведутся исследования, посвященные оценке эффективности использования различных методов прогнозирования тяжести и определения уровня контроля БА [4, 5]. В одних работах представлена значимость отдельных показателей и биомаркеров, например: траектории функции легких, различных биомаркеров (от банальной эозинофилии крови и мокроты до определения уровня IL-4, IL-5, IL-13, оксида азота в выдыхаемом воздухе и др.) [4–6]. В других особое внимание уделяется сочетанному влиянию различных факторов на прогноз, так, например, Комплексный индекс тяжести астмы (Composite Asthma Severity Index, СASI) включает в себя такие факторы, как симптомы (сочетание дневных и ночных симптомов, а также использование бронхолитиков), базисная терапия (назначенные ингаляционные глюкокортикостероиды и назначенные β-агонисты длительного действия), параметры функции внешнего дыхания (ОФВ₁ и ОФВ₁/ФЖЕЛ), использование пероральных глюкокортикостероидов и частота обращений за неотложной помощью и госпитализаций [5, 7]. Риск формирования БА после перенесенного вирусного бронхиолита можно определить с помощью индекса риска астмы (Asthma predictive index — API), который разработан для детей до 3 лет, имеющих более 3 (4) эпизодов свистящих хрипов за последний год [4, 8]. Также в настоящее время широкое применение нашли опросники, позволяющие выявить степень контроля БА: тест по контролю над астмой (АСТ), опросник и тест по контролю симптомов астмы [Asthma Control Questionaire (ASQ), Asthma Control Test (ACT)], опросник TRACK (Test for Respiratory and Asthma Control in Kids, TRACK) [4, 5, 9–11].

В рамках данного исследования с помощью метода нелинейной логистической регрессии, получены статистически достоверные данные, подтверждающие прогностическое значение данных клинико-лабораторных факторов риска в повышении вероятности развития тяжелого течения БА у детей. Данный метод прогнозирования применим в клинической практике как узких специалистов, так и педиатров. Еще одним преимуществом данного метода является то, что он позволяет прогнозировать степень тяжести БА на самых ранних этапах развития, чтобы с учетом индивидуальных особенностей ребенка вовремя провести коррекцию терапии и оптимизировать тактику ведения данных пациентов.

Заключение 

Использование данной модели позволяет с высокой степенью достоверности прогнозировать дальнейшее течение БА, а следовательно, вовремя провести коррекцию базисной терапии для предотвращения развития осложнений у больного ребенка.

1. Aw M, Penn J, Gauvreau GM, Lima H, Sehmi R. Atopic March: Collegium Internationale Allergologicum Update 2020. Int. Arch. Allergy Immunol. 2020; 181 (1): 1–10. https://doi.org/10.1159/000502958.

2. Odhiambo JA, Williams HC, Clayton TO et al. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124 (6): 1251–1258: e23. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.009.

3. Williams H, Stewart A, Mutius E von, Cookson W, Anderson HR. International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Phase One and Three Study Groups. Is eczema really on the increase worldwide? J Allergy Clin Immunol. 2008; 121 (4): 947–954: e15. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2007.11.0044.

4. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет. 2017: 160. [Nacional’naya programma «Bronhial’naya astma u detej. Strategiya lecheniya i profilaktika». 5-e izd., pererab. i dop. M.: Original-maket. 2017: 160. (In Russ.)]

5. 2020 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA, 2020: 211. URL: https://ginasthma.org/gina-reports/ (23.06.2020).

6. Мизерницкий ЮЛ, Цыпленкова СЭ. Клиническое значение и современные возможности мониторирования уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе в детской пульмонологической практике. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М: «Медпрактика-М», 2014; 14: 9–15. [Mizernitskiy YL, Cyplenkova SE. Klinicheskoe znachenie i sovremennye vozmozhnosti monitorirovaniya urovnya oksida azota v vydyhaemom vozduhe v detskoj pul’monologicheskoj praktike. Pul’monologiya detskogo vozrasta: problemy i resheniya. M: «Medpraktika-M», 2014; 14: 9–15. (In Russ.)]

7. Wildfire JJ, Gergen PJ, Sorkness ChA et al. Development and validation of the Composite Asthma Severity Index — an outcome measure for use in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129 (3): 694–701. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.12.962.

8. Jean T, Yang S-J, Crawford WW, Takahashi SH, Sheikh J. Development of a pediatric asthma predictive index for hospitalization. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019; 122 (3): 283–288. https://doi.org/10.1016/j.anai.2018.11.021.

9. Жданович ЕА, Фурман ЕГ, Карпова ИА, Палкин СБ. Биомаркеры, функция внешнего дыхания и клиническое течение бронхолегочной дисплазии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016; 61 (4): 70–76. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2016-61-4-70-76. [Zhdanovich EA, Furman EG, Karpova IA, Palkin SB. Biomarkery, funkciya vneshnego dyhaniya i klinicheskoe techenie bronholegochnoj displazii. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics). 2016; 61 (4): 70–76. (In Russ.)] https://doi.org/10.21508/1027-4065-2016-61-4-70-76.

10. Banasiak NC. Implementation of the Asthma Control Test in Primary Care to Improve Patient Outcomes. J Pediatr Health Care. 2018; 32 (6): 591–599. DOI: 10.1016/j.pedhc.2018.05.004.

11. Wandalsen GF, Dias RG, Chong-Neto HJ et al. Test for Respiratory and Asthma Control in Kids (TRACK): validation of the Portuguese version. World Allergy Organ J. 2018; 11(1): 40. https://doi.org/10.1186/s40413-018-0219-y.

Semernik OE, Lebedenko AA, Tyurina EB, Dudareva MV. A model for predicting the risk of developing severe bronchial asthma in children. Allergology and Immunology in Pediatrics. 2022; 4: 28–35. (In Russ.) https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-4-28-35