Опыт применения дупилумаба у пациентов с тяжелым атопическим дерматитом

Введение

Атопический дерматит (АтД) является наиболее распространенным хроническим воспалительным заболеванием кожи у пациентов всех возрастных групп [1]. Так, по некоторым данным, распространенность АтД составляет от 15 до 20% у детей и от 7 до 10% у взрослых [2, 3]. Число страдающих АтД неуклонно растет, что обуславливает возросший интерес ученых, организаторов здравоохранения и практикующих врачей (аллергологов-иммунологов, дерматовенерологов, педиатров, врачей общей практики) к данной патологии [4]. В 95% случаев заболевание дебютирует в возрасте до 5 лет и является одним из первых проявлений атопии у детей. Именно АтД рассматривают первой ступенью в реализации атопического марша — процесса, когда вслед за поражением кожи с сопутствующей в большинстве случаев пищевой аллергией происходит формирование клинических симптомов бронхиальной астмы и аллергического ринита [5]. Хроническое рецидивирующие течение АтД отличается многообразием и тяжестью клинических проявлений, которые сопровождаются изнурительным зудом, нарушением сна, хроническим стрессом, что негативно влияет на качество жизни пациентов и членов их семей [6]. АтД требует значительных финансовых затрат со стороны семьи, так и системы здравоохранения во всех странах мира.
До недавнего времени пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением АтД была рекомендована системная терапия, состоящая из системных глюкокортикостероидов, циклоспорина и фототерапии. Однако данные методы терапии имеют ограничения ввиду большого числа серьезных побочных эффектов, а фототерапия трудоемка и недоступна для большинства пациентов [7]. В последние годы благодаря исследованиям и открытиям современной науки достигнут значительный прогресс в понимании патогенетических процессов АтД, что привело к пересмотру существующих взглядов на его лечение и профилактику. Это нашло отражение в международных, а затем и национальных согласительных документах. В Российской Федерации в 2021 году были утверждены клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике АтД у взрослых и детей МЗ РФ [8].

Основы патогенетических механизмов воспаления при АтД

АтД характеризуется как гетерогенное заболевание, в основе которого лежит взаимодействие нарушенного эпидермального барьера, дисфункции иммунного ответа, генетической предрасположенности к атопии и факторов окружающей среды. Нормальное строение эпидермиса кожи предотвращает трансэпидермальную потерю воды, пенетрацию микробных агентов и аллергенов. При АтД нарушена барьерная функция кожи за счет снижения экспрессии структурных белков (филаггрина, кератина, лорикрина и инволюкрина) и молекул клеточной адгезии (десмоглеинов и окклюдина), а также за счет дефицита липидов, особенно длинноцепочечных жирных кислот и церамидов [9]. Экспозон-факторы и проникающие через эпидермальный барьер чужеродные антигены стимулируют активацию дендритных клеток и синтез кератиноцитами интерлейкинов ИЛ-1β, ИЛ-25, ИЛ-33, тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), что приводит к дифференцировке CD4+ T-лимфоцитов в регионарных лимфоузлах в сторону Т-хелперов 2-го типа (Th2) и запускает Th2-воспаление [10]. В острой стадии АтД в коже больных присутствуют главным образом Th2-клетки, синтезирующие IL-4, IL-13, IL-31; Th22-клетки, синтезирующие IL-22, и в меньшей степени T-хелперы 17 типа. IL-31 индуцирует продукцию хемокинов CCL1, CCL17, CCL22, привлекающих в кожу иммунные клетки и способствующих дальнейшему развитию аллергического воспаления [11]. Хроническое воспаление при АтД поддерживается не только Th2-цитокинами, но и практически всеми клонами Т-хелперов, а также врожденными лимфоидными клетками, продуцирующими ИЛ-5 и ИЛ-13 [12]. Кроме того, в этот период в коже повышены уровни следующих провоспалительных цитокинов: ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-22, интерферон ИНФ-γ, ИЛ-3 и колониестимулирующий фактор гранулоцитов и моноцитов (GM-CSF) [13].

ИЛ-4/13

ИЛ-4 и ИЛ-13, цитокины Тh2-воспаления, являются ключевыми молекулами патогенеза АтД. В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что ИЛ-4 является ключевым цитокином в инициации Th2-воспаления, в то время как ИЛ-13 играет большую роль в его поддержании. Такая функциональная активность обусловлена способностью эффекторных клеток к синтезу рецепторов данных цитокинов. Известно, что рецептор ИЛ-4 имеет гетеродимерное строение. Общая субъединица рецептора имеет альфа-цепь (IL-4Rα), другая субъединица может быть представлена либо γС-цепью, либо субъединицей IL-13Ra1. В первом случае рецептор синтезируется на гемопоэтических клетках (лимфоцитах, макрофагах, моноцитах) и реализует передачу сигнала ИЛ-4. Во втором случае рецептор синтезируется на негемопоэтических клетках, таких как кератиноциты, волосяные фолликулы, эпидермальные сальные железы, потовые железы, эпителиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, фибробласты и даже некоторые нейроны. Данный рецептор обладает высокой аффиностью и к ИЛ-4, и к ИЛ-13 [14, 15].

Таким образом, ИЛ-4 способствует дифференцировке наивных Т-клеток в Th2-клетки [16]. После праймирования Th2-клетки высвобождают несколько ключевых цитокинов воспаления (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5 и ИЛ-9), которые имеют решающее значение для рекрутирования эозинофилов и тучных клеток, а также для стимуляции активности B-клеток [17–19]. Тучные клетки и базофилы активируются как ИЛ-4, так и ИЛ-13 с последующим высвобождением медиаторов воспаления [20]. ИЛ-4 и ИЛ-13 участвуют в переключении синтеза В-клетками иммуноглобулинов (Ig) класса M на IgE [17, 21–23]. Недавно также было установлено, что ИЛ-4 и ИЛ-13 участвуют в патогенезе нейрогенного зуда, действуя непосредственно на сенсорные нейроны и посредством взаимодействия с ИЛ-31 [24–26]. Цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13 вносят существенный вклад в нарушение барьера, наблюдаемое при АтД путем подавления синтеза структурных белков (филаггрина и лорикрина), торможения полного созревания кератиноцитов, а также путем снижения выработки антимикробных пептидов, делая кожу склонной к инфицированию [27]. Кроме того, ИЛ-13 играет уникальную роль в воздействии на дермальные фибробласты, стимулируя выработку коллагена и фиброз, что приводит к ремоделированию кожи и ее лихенизации [28, 29].
Таким образом, влияние ИЛ-4 и ИЛ-13 сразу на несколько звеньев патогенеза заболевания, поддержание ими хронического воспаления в коже при Th2-воспалении обуславливает поиск препаратов, ингибирующих их. Одним из таких препаратов является Дупилумаб.

Дупилумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, IgG4, которое таргетно связывается с общей субъединицей гетеродимерного рецептора ИЛ-4, альфа-цепью IL-4Rα, тем самым блокируя передачу цитокин-индуцированных сигналов от ИЛ-4 и ИЛ-13, что приводит к подавлению Th2-воспаления и снижению маркеров воспаления: общего и специфических IgE, периостина, хемокинов CCL17, CCL18, тимус-ассоциированного регуляторного хемокина (TARC), а также уменьшению толщины пораженной кожи [30].

В ходе многочисленных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований препарат продемонстрировал свою безопасность и эффективность у пациентов с различными атопическими заболеваниями:
• атопический дерматит: для пациентов старше 18 лет — исследования SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS, для пациентов от 12 до 18 лет — AD ADOL, AD ADOL OLE, для пациентов от 6 до 12 лет — AD PED, AD PED OLE;
• бронхиальная астма: исследования DRI12544, QUEST и VENTURE;
• полипозный риносинусит: исследования SINUS-24 и SINUS52 [31–34].

В марте 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение дупилумаба для лечения АтД средней и тяжелой степени у взрослых, а в октябре 2018 года для пациентов с бронхиальной астмой (эозинофильной или кортикостероидзависимой) средней и тяжелой степени у детей в возрасте от 12 лет и старше [34]. В 2020 году по результатам многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования AD PED в мире, в том числе и в Российской Федерации, препарат был разрешен к использованию в качестве терапии первой линии пациентам старше 6 лет со среднетяжелой и тяжелой формами АтД и при отсутствии противопоказаний, согласно схеме, представленной в табл. 1 [35, 36].

На сегодня завершены вторая и третья фазы исследования эффективности и безопасности применения препарата дупилумаб у детей с тяжелой формой АтД в возрасте от 6 месяцев до 6 лет. Однако результаты по проведенному исследованию в открытых литературных источниках пока не доступны [37].

Все проведенные клинические исследования продемонстрировали безопасность и хорошую переносимость препарата: большая часть побочных явлений были легкими или умеренными и временными. Наиболее частое побочное действие — неспецифическая реакция в месте инъекции в виде преходящей эритемы или отека. Достаточно частым побочным явлением отмечено поражение глаз, в частности конъюнктивиты, которые разрешались с применением местных противовоспалительных препаратов. Пациенты, получавшие анти-ИЛ4/13-терапию, были чаще инфицированы вирусами герпеса (5–12%) по сравнению с группой плацебо (2%), но все инфекционные проявления были легкими или умеренными. Общая же частота инфекций кожи была сходной в группах дупилумаба и плацебо. По лабораторным показателям наблюдались различия по уровню эозинофилов в сыворотке крови: в группе получавших дупилумаб отмечалось небольшое повышение в течение первых 12 недель терапии. По остальным лабораторным показателям различий не отмечено [19].
Таким образом, высокий профиль безопасности препарата дупилумаб, его таргетное действие на механизмы развития Th2-воспаления дают возможность не только подавлять острую стадию течения АтД, но и в течение длительного времени поддерживать стойкую ремиссию заболевания.

Собственный опыт применения дупилумаба

Материалы и методы

В период с ноября 2021 года по март 2022 года в отделении аллергологии и диетотерапии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (руководитель профессор, д.м.н. В.А. Ревякина) под наблюдением находилось 40 пациентов в возрасте от 8 до 25 лет с диагнозом «распространенный атопический дерматит, тяжелое непрерывно-рецидивирующее течение». Диагноз выставлен на основании семейного анамнеза по аллергическим заболеваниям, анамнеза заболевания (в период первого года жизни начали беспокоить экссудативные высыпания на коже щек, разгибательных поверхностей конечностей, туловища; при соблюдении диеты, использовании топических глюкокортикостероидов (тГКС) и эмолентов высыпания становились менее выраженными или разрешались) и присутствия клинической картины поражения кожи при АтД (эритематозно-сквамозные очаги, папулы с геморрагическими корочками, лихенификации на сгибательных поверхностях конечностей, линейные эксокриации, сухость кожи и т.д.). Тяжесть заболевания была определена ввиду наличия у пациентов распространенного или диффузного характера поражения кожи, частых (более 5 раз в год) и длительных обострений (межрецидивные промежутки 1–1,5 месяца), плохого и нестойкого ответа на топические препараты и неоднократные курсы противовоспалительной терапии системными инъекционными глюкокортикостероидами. В связи с неуспешностью проведенных ранее методов лечения данным пациентам была назначена терапия препаратом дупилумаб в комплексе с топическими наружными препаратами: эмоленты не менее двух раз в день и тГКС при возникновении очагов воспаления после очной консультации лечащего врача. Дозирование дупилумаба проводилось строго согласно инструкции к препарату (табл. 1). Из 40 пациентов на момент написания статьи курс лечения длительностью более 26 недель прошли только 27 пациентов (8 мальчиков и 19 девочек в возрасте от 8 до 18 лет), оставшиеся 13 пациентов находятся на терапии менее 26 недель, в связи с чем с целью описания эффективности проводимой терапии было принято решение основываться на данных пациентов, прошедших более длительный курс терапии (т.е. более 26 недель). Во всем мире до сих пор нет единого мнения о длительности проведения лечения дупилумабом, однако в основных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности препарата в разные возрастные периоды у пациентов с АтД длительность курса составляла 52 недели [31, 38].

Мониторинг эффективности дупилумаба производился по динамике клинических симптомов, концентрации общего иммуноглобулина E (общ. IgE) в сыворотке крови и оценке тяжести АтД по
1) SCORAD (Severity scoring of atopic dermatitis, шкала оценки тяжести АтД),
2) EASI (Eczema Area and Severity Index, индекс распространенности и тяжести экземы),
3) IGA (Investigator’s global assessment, общая оценка заболевания исследователем) [39–41].

Контроль лечения производится каждые 3 месяца, т.е. на данный момент на 13-й и 26-й неделе терапии и в будущем на 39-й и 52-й неделе. Исходные данные пациентов продемонстрированы в табл. 2.

Результаты и обсуждение

В течение первых трех месяцев (13 недель) терапии все пациенты отметили значительное снижение уровня зуда и сухости кожи, а также выраженности гиперемии и инфильтрации пораженных участков. За все время наблюдения на фоне проводимой терапии достигнут хороший контроль заболевания: среди пациентов не отмечалось обострений АтД, требующих экстренной госпитализации в стационар, что коррелирует с объективной оценкой клинических проявлений при помощи вышеперечисленных шкал. В ходе лечения установлено, что улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по EASI-75 достигли 10 (37%) пациентов к 13-й неделе лечения и 26 (96,3%) пациентов к 26-й неделе терапии (рис. 1, табл. 3). Чистая или почти чистая кожа (по шкале IGA — 0 или 1) через 13 недель лечения была отмечена у 7 (25,9%) пациентов и у 26 (96,3%) пациентов к 26-й неделе терапии (рис. 2).

Значение SCORAD к концу 13-й недели исследования составляла в среднем 21,1  3,5 балла, к 26 неделе 13,7  2,8 балла (рис. 3).

Медиана общ. IgE снизилась за 26 недель с 2173 кЕ/л до 987 кЕ/л. Все пациенты с изначально высоким уровнем общ. IgE и поливалентной сенсибилизацией (21 пациент) хорошо ответили на терапию. Среди пациентов без сопутствующей аллергии (6 человек) одна девочка за 26 недель терапии не достигла состояния чистой или почти чистой кожи: по шкале SCORAD до лечения — 79 баллов, спустя 26 недель лечения — 26 баллов, по шкале EASI — 46 и 20 баллов, по шкале IGA — 4 и 3 балла соответственно. Таким образом, уже к 13-й неделе терапии у всех пациентов наблюдалась положительная клиническая динамика с достижением средней степени или легкой степени тяжести заболевания, к 26-й неделе у 26 из 27 пациентов достигнуто состояние чистой или почти чистой кожи. Суммированные результаты исследования представлены в табл. 3.

За время наблюдения у пациентов не зарегистрировано нежелательных явлений, которые приводили бы к отмене препарата. У 2 (7,4%) пациентов отмечались однократные эпизоды конъюнктивита легкой степени тяжести, которые разрешались в течение 7 дней при продолжении терапии дупилумабом. Эпизодов герпетических инфекций отмечено не было ни у одного из пациентов. У 10 (37%) пациентов в месте инъекции наблюдалась эритема и отек, которые самостоятельно разрешались в течение 1 часа после постановки укола. Сам процесс инъекции больные переносили удовлетворительно: фиксировались жалобы на незначительную болезненность в месте введения у всех пациентов, такие симптомы, как головокружение, плохое самочувствие; потеря сознания отмечена не была.

В целом эффективность и безопасность проведенной терапии коррелирует с данными критериями аналогичных зарубежных клинических исследований (AD ADOL, AD PED, 52-недельное исследование, проведенное в Корее) [32, 33, 42]. Однако в отличие от нашего исследования динамическое наблюдение пациентов зарубежные коллеги проводили на 16-й и 32-й неделе от начала лечения, что ограничивает нас в объективном сравнении промежуточных результатов. Кроме того, наше исследование включает пациентов только с тяжелым течением АтД и не включает среднетяжелое течение заболевания. Результаты продемонстрированного исследования показывают большую эффективность по сравнению с аналогичным российским исследованием, проведенным под руководством Л.С. Кругловой с участием 11 взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением, в котором только 73% (8 пациентов из 11) через 6 месяцев (т.е. к 26-й неделе) от начала терапии достигли состояния чистой или почти чистой кожи [43].

Заключение

Изучение патофизиологии АтД привело к разработке генно-инженерного биологического препарата, дупилумаба, действующего на ключевые цитокины Th2-воспаления, ИЛ-4/13. По результатам клинического наблюдения, комплексная терапия тяжелого АтД, включающая препарат дупилумаб, топические кортикостероиды и эмоленты, является высокоэффективной и безопасной: достигнут значительный регресс кожных проявлений АтД (интенсивности и площади поражения), субъективных симптомов (зуда и нарушения сна) при наличии редких и купируемых побочных эффектов, что согласуется с результатами рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности применения таргетной терапии при лечении пациентов, страдающих АтД, в разных возрастных группах.

1. Kim BE, Leung DYM. Significance of Skin Barrier Dysfunction in Atopic Dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res. 2018; 10 (3): 207–215. https://doi:10.4168/aair.2018.10.3.207.

2. Garg N, Silverberg JI. Epidemiology of childhood atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2015 May-Jun; 33 (3): 281–288. https://doi: 10.1016/j.clindermatol.2014.12.004. Epub 2014 Dec 8. PMID: 25889128.

3. Sacotte R, Silverberg JI. Epidemiology of adult atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2018 Sep-Oct; 36 (5): 595–605. https://doi: 10.1016/j.clindermatol.2018.05.007.

4. Nutten S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. Ann Nutr Metab. 2015; 66 Suppl 1: 8–16. https://doi: 10.1159/000370220.

5. Dharmage SC, Lowe AJ, Matheson MC, Burgess JA, Allen KJ, Abramson MJ. Atopic dermatitis and the atopic march revisited. Allergy 2014;69:17–27.

6. Drucker AM. Atopic dermatitis: Burden of illness, quality of life, and associated complications. Allergy Asthma Proc. 2017; 38 (1): 3–8.

7. Brunner PM, Guttman-Yassky E, Leung DY. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139 (4S): S65–S76. https://doi:10.1016/j.jaci.2017.01.011.

8. Атопический дерматит. Федеральные клинические рекомендации. Москва, 2021. — 84 с. [Federal clinical guidelines for the management of patients with atopic dermatitis. 2021. — 81 p. (in Russ.)]

9. Thaçi D, Simpson EL, Beck LA et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2016 Jan 2; 387 (10013): 40–52. https://doi: 10.1016/S0140-6736(15)00388-8.

10. Kim J, Kim BE, Leung DYM. Pathophysiology of atopic dermatitis: Clinical implications. Allergy Asthma Proc. 2019; 40 (2): 84–92. https://doi:10.2500/aap.2019.40.4202.

11. Silverberg J. Revolution of atopic dermatitis. J Allergy and Clinical Immunology. On practice. 2019; 140 (3): 2001 р.

12. Brown SJ, Elias M, Bradley M. Genetics in Atopic Dermatitis: Historical Perspective and Future Prospects. J Actadermato-venerologica. 2020; 100 (12): 119 р.

13. Loset M, Brown SJ, Saunes M, Hveem K. Genetics of Atopic Dermatitis: From DNA Sequence to Clinical Relevance. Dermatology. 2019; 235 (5): 355–364. https://doi:10.1159/000500402.

14. Lowenthal JW, Castle BE, Christiansen J et al. Expression of high affinity receptors for murine interleukin 4 (BSF-1) on hemopoietic and nonhemopoietic cells. J Immunol. 1988 Jan 15; 140 (2): 456–464.

15. Morrison BE, Marcondes MC, Nomura DK et al. Cutting edge: IL-13Rα1 expression in dopaminergic neurons contributes to their oxidative stress-mediated loss following chronic peripheral treatment with lipopolysaccharide. J Immunol. 2012 Dec 15; 189 (12): 498–502. https://doi: 10.4049/jimmunol.1102150.

16. Zhu J. T-helper 2 (Th2) cell differentiation, type 2 innate lymphoid cell (ILC2) development and regulation of interleukin-4 (IL-4) and IL-13 production. Cytokine. 2015; 75 (1): 14–24. https://doi:10.1016/j.cyto.2015.05.010.

17. Otsuka A, Kabashima K. Mast cells and basophils in cutaneous immune responses. Allergy. 2015; 70 (2): 131–140. https://doi:10.1111/all.12526.

18. Akdis CA, Arkwright PD, Bruggen MC et al. Type 2 immunity in the skin and lungs. Allergy. 2020 Jul; 75 (7): 1582–1605. https://doi:10.1111/all.14318.

19. Steinhoff M, Buddenkotte J, Lerner EA. Role of mast cells and basophils in pruritus. Immunol Rev. 2018; 282 (1): 248–264. https://doi:10.1111/imr.12635.

20. Liu F-T, Goodarzi H, Chen H-Y. IgE, mast cells, and eosinophils in atopic dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2011; 41 (3): 298–310. https://doi:10.1007/s12016-011-8252-4.

21. Sullivan M, Silverberg NB. Current and emerging concepts in atopic dermatitis pathogenesis. Clin Dermatol. 2017; 35 (4): 349–353. https://doi:10.1016/j.clindermatol.2017.03.006.

22. Hershey GK. IL-13 receptors and signaling pathways: an evolving web. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111 (4): 677–691. https://doi:10.1067/mai.2003.1333.

23. Fish SC, Donaldson DD, Goldman SJ, Williams CM, Kasaian MT. IgE generation and mast cell effector function in mice deficient in IL-4 and IL-13. J Immunol. 2005; 174 (12): 7716–7724. https://doi:10.4049/jimmunol.174.12.7716.

24. Mack MR, Kim BS. The Itch-Scratch Cycle: A Neuroimmune Perspective. Trends Immunol. 2018; 39 (12): 980–991. https://doi:10.1016/j.it.2018.10.001.

25. Schmelz M. Itch Processing in the Skin. Front Med (Lausanne). 2019; 6: 167. Published 2019 Jul 19. https://doi:10.3389/fmed.2019.00167.

26. Nakashima C, Ishida Y, Kitoh A, Otsuka A, Kabashima K. Interaction of peripheral nerves and mast cells, eosinophils, and basophils in the development of pruritus. Exp Dermatol. 2019; 28 (12): 1405–1411. https://doi:10.1111/exd.14014.

27. Bao L, Shi VY, Chan LS. IL-4 up-regulates epidermal chemotactic, angiogenic, and pro-inflammatory genes and down-regulates antimicrobial genes in vivo and in vitro: relevant in the pathogenesis of atopic dermatitis. Cytokine. 2013; 61 (2): 419–425. https://doi:10.1016/j.cyto.2012.10.031.

28. Bieber T. Interleukin-13: Targeting an underestimated cytokine in atopic dermatitis. Allergy. 2020; 75 (1): 54–62. https://doi:10.1111/all.13954.

29. Moriya C, Jinnin M, Yamane K et al. Expression of matrix metalloproteinase-13 is controlled by IL-13 via PI3K/Akt3 and PKC-δ in normal human dermal fibroblasts. J Invest Dermatol. 2011; 131 (3): 655–661. https://doi:10.1038/jid.2010.361.

30. Guttman-Yassky E, Bissonnette R, Ungar B et al. Dupilumab progressively improves systemic and cutaneous abnormalities in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019; 143 (1): 155–172. https://doi:10.1016/j.jaci.2018.08.022

31. Wollenberg A, Beck LA, Blauvelt A et al. Laboratory safety of dupilumab in moderate-to-severe atopic dermatitis: results from three phase III trials (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). Br J Dermatol. 2020; 182 (5): 1120–1135. https://doi:10.1111/bjd.18434.

32. Simpson EL, Paller AS, Siegfried EC et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Adolescents With Uncontrolled Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2020; 156 (1): 44–56. doi:10.1001/jamadermatol.2019.3336.

33. Paller AS, Siegfried EC, Thaçi D et al. Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial [published correction appears in J Am Acad Dermatol. 2021 Jan; 84 (1): 230]. J Am Acad Dermatol. 2020; 83 (5): 1282–1293. https://doi:10.1016/j.jaad.2020.06.054.

34. Thibodeaux Q, Smith MP, Ly K, Beck K, Liao W, Bhutani T. A review of dupilumab in the treatment of atopic diseases. Hum Vaccin Immunother. 2019; 15 (9): 2129–2139. https://doi:10.1080/21645515.2019.1582403.

35. Paller AS, Siegfried EC, Thaçi D et al. Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial [published correction appears in J Am Acad Dermatol. 2021 Jan; 84 (1): 230]. J Am Acad Dermatol. 2020; 83 (5): 1282–1293. https://doi:10.1016/j.jaad.2020.06.054.

36. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент® РУ № ЛП-005440 от 04.04.19 с изменениями от 16.04.21. [Instructions for the medical use of the drug Dupixent® RU №. LP-005440 dated 04.04.19, as amended on 04.16.21. (in Russ.)]

37. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03346434?term=dupilumab&cond=Atopic+Dermatitis&age=0&draw=2&rank=5

38. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02612454?term=dupilumab&cond=Atopic+Dermatitis&draw=2&rank=3

39. Futamura M, Leshem YA, Thomas KS, Nankervis H, Williams HC, Simpson EL. A systematic review of Investigator Global Assessment (IGA) in atopic dermatitis (AD) trials: Many options, no standards. J Am Acad Dermatol. 2016; 74 (2): 288–294. https://doi:10.1016/j.jaad.2015.09.062.

40. Hanifin JM, Thurston M, Omoto M, Cherill R, Tofte SJ, Graeber M. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. EASI Evaluator Group. Exp Dermatol. 2001; 10 (1): 11–18. https://doi:10.1034/j.1600-0625.2001.100102.x.

41. Oranje AP, Glazenburg EJ, Wolkerstorfer A, de Waard-van der Spek FB. Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis: the SCORAD index, objective SCORAD and the three-item severity score. Br J Dermatol. 2007; 157 (4): 645–648. https://doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08112.x.

42. Jang DH, Heo SJ, Kook HD et al. A 52 weeks dupilumab treatment for moderate to severe atopic dermatitis in Korea: long-term efficacy and safety in real world. Sci Rep. 2021; 11 (1): 235-239. Published 2021 Dec 7. https://doi:10.1038/s41598-021-02950-4.

43. Круглова ЛС, Шатохина ЕА, Руднева НC. Эффективность и безопасность дупилумаба в комплексном лечении пациентов с тяжелым атопическим дерматитом. Медицинский алфавит. 2021; 9: 39–43. [Kruglova LS, SHatohina EA, Rudneva NC. Effektivnost’ i bezopasnost’ dupilumaba v kompleksnom lechenii pacientov s tyazhelym atopicheskim dermatitom. Medicinskij alfavit. 2021; 9: 39–43. (in Russ.)] https://doi:10.33667/2078-5631-2021-9-39-43.

Glukhova EA, Kuvshinova ED, Revyakina VA. Experience with dupilumab in patients with atopic dermatitis. Allergology and Immunology in Pediatrics. 2022; 3: 14–23. (In Russ.) https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-3-14-23